کنترل سلول‌های T تنظیم کننده برای مبارزه با سرطان

مکانیسم محافظتی تومور ها در برابر سیستم ایمنی

در نتیجه ی یک مطالعه مشخص شد تومورها برای محافظت از خود در برابر سیستم ایمنی از یک مکانیسم منحصر به فرد برای راه انداختن سلول های T تنظیمی استفاده می‌کنند. این مطالعه در بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود انجام شد. به طرز شگفت‌آوری، این مکانیسم بر عملکرد سلول T تنظیمی در خارج از تومور اثر نمی‌ گذارد. در نتیجه احتمال دارد خطرات مربوط به ایمنی که توسط سلول های T تنظیمی در تومور‌ها ایجاد شده است را محدود کند. در این مطلب، مقاله‌ی مربوط به موضوع را بررسی می کنیم.

روش درمانی جدید

ما با استفاده از این نتایج می توانیم به درمان دارویی جدیدی برسیم. این درمان به طور انتخابی سلول های T تنظیمی را در یک تومور غیر فعال می کند. علاوه بر این تومور را در برابر ایمونوتراپی‌ های سرطانی آسیب پذیر می کند و سیستم ایمنی را برای از بین بردن تومور فعال می‌کند. محققان نشان دادند که مسدود کردن فعالیت‌ های تنظیم کننده سلول T مرتبط با تومور، سلول های تومور را در موش ها از بین می برد. در نتیجه این اتفاق سلول ها به ایمونوتراپی سرطان موسوم به anti-PD-1 حساس می شوند.
این تحقیقات در مجله‌ی نیچر منتشر شده‌ است.

خب حالا داستان چیه؟

یک مسیر متابولیکی تحت کنترل تومور، برای دفع سیستم ایمنی بدن

سلول های T تنظیم کننده سیستم ایمنی بدن را کنترل کرده و از حمله به بافت های بدن در بیماری های خود ایمنی مانند لوپوس و آرتریت روماتوئید جلوگیری می‌ کنند.
نویسنده ی مربوطه، هانگ بو چی از دپارتمان ایمونولوژی سنت جود می گوید که: “استفاده از سلول های T تنظیم کننده برای درمان سرطان هدف بسیار بزرگی است؛ زیرا آن ها در کنترل سیستم ایمنی در تومور ها نقشی اساسی دارند. اما چنین هدف گذاری ای احتمالا باعث ایجاد بیماری خود‌ ایمنی نیز می شود؛ زیرا سلول های T تنظیم کننده برای تعادل پاسخ ایمنی بدن بسیار مهم هستند.”

او می گوید:”یافته های ما بسیار جالب است. ما یک مسیر متابولیکی را شناسایی کرده ایم که تومور ها برای برنامه ریزی مجدد مستقل سلول های T تنظیم کننده از آن استفاده می کنند.” بنابراین ما معتقدیم که این پتانسیل برای مهار فعال سازی سلول های T تنظیم کننده در تومور ها وجود دارد تا پاسخ‌های موثر ایمنی ضد توموری را بدون ایجاد خطرات خود ایمنی نشان دهد.”

روش انجام تحقیقات این تیم

بررسی تنظیمات ژنی تعجب برانگیز است

محققان با بررسی سلول های ملانوما در موش ها و سپس آنالیز ژن ها در سلول های T تنظیم کننده، این مسیر را کشف کرده‌ اند. محققان سلول های T تنظیمی مربوط به تومور را با سلول های T تنظیم کننده در بافت های دیگر مقایسه کرده‌ اند تا فعال‌ سازی ژن را مقایسه کنند.

این آزمایش یک تغییر ژنتیکی مهم را نشان می‌ دهد که فقط در سلول های تنظیم کننده در محیط اطراف تومور فعال می‌ شود. این تغییر ، فعال شدن یک خانواده عوامل رونویسی به نام SREBP می باشد.

آقای چی می گوید: ” ما وقتی متوجه شدیم این مسیر وابسته به بافت به صورت انتخابی در میکرواینوارومنت (ریزمحیط) تومور عمل می‌کند، شگفت زده شدیم.” سون آه لیم، نویسنده‌ی‌ اول این تحقیق گفته است: “ما می توانیم مسیر های متابولیکی در سلول های T تنظیم کننده را برای ایمونوتراپی سرطان هدف قرار دهیم. این در حالی است که هموستاز ایمنی را نیز حفظ می کنیم. این موضوع باور نکردنی است.”

این اتفاق در چه سرطان هایی رخ می دهد؟

محققان تشخیص دادند که مسیر خاص سلول T تنظیم کننده تومور در طیف وسیعی از سرطان ها از قبیل ملانوما، سرطان سینه، سرطان سر و گردن فعال شده‌است. مسیر اختصاصی تومور در مدل‌ های التهابی حیوانی یا بیماری خود ایمنی روشن نشده‌ است.
مسدود کردن ژنتیکی مسیر SREBP در سلول های T تنظیم کننده منجر به پاکسازی سریع سلول های توموری در موش های مبتلا به ملانوما و آدنوکارسینوم روده ی بزرگ می‌شود. همچنین هدف قراردادن این مسیر رشد تومور را در موش های مبتلا به تومورهای ساکن، کاهش میدهد.

مسدودکردن یک مسیر، سبب پاسخ ایمنی ضد‌ سرطان می‌شود

مسدودکردن مسیر SREBP همچنین یک پاسخ ضد توموری قوی در موش های مبتلا به ملانوم تحت درمان با ایمونوتراپی به نام Anti-PD-1 ایجاد می‌کند. درمان anti-PD-1 به تنهایی در موش ها بی‌ تاثیر است.
این روش، فعالیت پروتئین های مرگ برنامه‌ریزی شده سلول (PD-1) را مهار می کند. PD-1 یک کلید بازرسی است که با سرکوب پاسخ ایمنی به تومور‌ ها از آن ها محافظت میکند.

نتیجه گیری

آقای چی می‌ گوید که “درمان ضد PD-1 در حال حاضر تنها در حدود 20 درصد از بیماران سرطانی کار می کند. اما در صورت موفقیت، به پاسخی پایدار می رسیم”، “بسیاری از سرطان‌ های کودکان به درمان های ضد PD-1 پاسخ نمی‌دهند. آزمایشات ما نشان می‌ دهد که مسدود کردن این مسیر، تاثیر بسزایی در حساسیت موش ها به درمان دارد.”
او می‌گوید ” هنوز یک راه طولانی در پیش داریم. اما باید بتوانیم دارو هایی را برای کنترل این مسیر خاص سلول T تنظیم‌کننده در بیماران سرطانی تولید‌ کنیم. در این صورت آن ها را به واکنش و پاسخ بیشتری به درمان‌ های مربوط به کنترل ایمنی وادار کنیم.”

منابع

• Materials provided by St. Jude Children’s Research Hospital. Note: Content may be edited for style and length.
• Seon Ah Lim, Jun Wei, Thanh-Long M. Nguyen, Hao Shi, Wei Su, Gustavo Palacios, Yogesh Dhungana, Nicole M. Chapman, Lingyun Long, Jordy Saravia, Peter Vogel, Hongbo Chi. Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03235-6

مترجم: مهسا صیدی | تولید محتوا و ویراستار: نفیسه مظفری