ترکیب دارویی جدید برای درمان سرطان پانکراس

در این مطالعه بر یک ترکیب دارویی جدید برای درمان سرطان پانکراس تحقیق انجام شده است. محققان دریافتند اگر سه داروی ایمونوتراپی با هم تجویز شوند، می توانند تومور های پانکراس را در موش از بین ببرند.
یکی از کشنده ترین انواع سرطان ها، سرطان پانکراس است که هر ساله حدود 60000 آمریکایی را مبتلا می کند. پس از تشخیص، کمتر از 10 درصد از بیماران به مدت پنج سال زنده می مانند. تیمی از محققان، یک استراتژی ایمونوتراپی ایجاد کردند که می تواند تومور های پانکراس را در موش از بین ببرد. انتظار می‌رود این درمان جدید که باعث تقویت سیستم ایمنی بدن در برابر تومورها می شود، اواخر امسال وارد فاز آزمایش‌ های بالینی شود.

خب حالا داستان چیه؟

برخی از شیمی‌درمانی‌ ها در ابتدای روند بیماری مؤثر هستند. اما متاسفانه پس از مدتی، تومور های پانکراس اغلب به آنها مقاوم می‌شوند. همچنین ثابت شده است، درمان این بیماری با روش های جدیدتر مانند ایمونوتراپی دشوار است. با این حال، تیمی از محققان MIT اکنون یک استراتژی ایمونوتراپی ایجاد کردند. این استراتژی جدید می تواند تومور های پانکراس را در موش از بین ببرد.

ویلیام فرید پاستور، فوق دکترای ارشد در موسسه کخ برای تحقیقات سرطان یکپارچه MIT می گوید: “ما گزینه های خوبی برای درمان سرطان لوزالمعده نداریم. این یک بیماری ویرانگر بالینی است.”

ویلیام فرید پاستور، همچنین یک متخصص سرطان در موسسه سرطان Dana-Farber و نویسنده اصلی این پروژه است. تایلر جکس، استاد زیست شناسی دیوید اچ. کخ و یکی از اعضای موسسه کخ، نویسنده ارشد مقاله می باشد.

حمله ایمنی

سیستم ایمنی بدن حاوی سلول‌های T است که می‌توانند سلول‌هایی را که پروتئین‌های سرطانی را بیان می‌کنند شناسایی و از بین ببرند. اما بیشتر تومور ها یک محیط سرکوب کننده ایمنی ایجاد می کنند و سلول‌های T را غیرفعال می‌ کنند. در نتیجه این کار باعث زنده ماندن تومور می شود.

مهارکننده وارسی ایمنی شایع ترین شکل ایمونوتراپی است که در حال حاضر به صورت بالینی مورد استفاده قرار می گیرد.

این نوع ایمنی درمانی با حذف گیرنده‌های مهاری در سطح سلول T باعث فعال سازی سلول‌های T می شود. سپس با فعال سازی سلول های T، می‌تواند تومورها را از بین ببرد.

دسته ای از داروهای ایمونوتراپی در درمان بسیاری از انواع سرطان موفقیت آمیز بوده اند. این دسته شامل برهم کنش بین پروتئین PD-L1 و گیرنده پروتئینی PD-1 است. پروتئین PD-L1، پروتئینی مرتبط با سرطان است که سلول های T را خاموش می کند. PD-1، گیرنده پروتئین سلولT است که PD-L1 به آن متصل می شود. داروهایی که PD-L1 یا PD-1 را مسدود می‌کنند، برای درمان سرطان‌هایی مانند ملانوما و سرطان ریه موثر واقع شده اند. اما این دسته از داروها تأثیر بسیار کمی بر تومورهای پانکراس دارند.

فرضیه محققان برای توجیه این شکست این بود که پروتئین های سرطانی زیادی به عنوان نئوآنتی ژن توسط تومور های لوزالمعده بیان نمی شوند. این فرایند باعث کاهش حمله کردن سلول های T می شود. برای مثال زمانی که سلول های T توسط مهارکننده های وارسی ایمنی تحریک می شوند، قادر به شناسایی و تخریب سلول های تومور نخواهند بود. برخی از مطالعات اخیر نشان دادند، بسیاری از تومورهای پانکراس در واقع نئوآنتی ژن های خاص سرطان را بیان می کنند.

روش تحقیقاتی

یافته های مطالعات قبلی باعث شد محققان مشکوک به نوع دیگری از گیرنده های مهارکننده‌ غیر از سیستم PD-1/PD-L1 شوند. این گیرنده جدید می تواند سلول‌ های T را در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس از کار بیندازد.

در این پروژه مطالعاتی؛ با استفاده از مدل‌ های موش سرطان پانکراس، محققان دریافتند که در واقع PD-L1 روی سلول‌های سرطان پانکراس زیاد بیان نمی‌ شود. از طرفی بیشتر سلول های سرطانی پانکراس پروتئینی به نام CD155 را بیان می کنند. این پروتئین، گیرنده ای را در سلول های T به نام TIGIT فعال می کند. وقتی TIGIT فعال می‌ شود، سلول‌های T وارد حالتی به نام «خستگی سلول T» می‌ شوند. در این حالت، سلول های T، قادر به حمله سلول‌های تومور پانکراس نیستند. در این پروژه ابتدا محققان به بررسی نمونه های برداشته شده از بیماران مبتلا به سرطان پانکراس پرداختند. پس از تجزیه و تحلیل، در حدود 60 درصد بیماران بیان TIGIT و خستگی سلول های T مشاهده شد. همچنین محققان سطوح بالایی از CD155 را بر روی سلول های تومور بیماران مشاهده کردند.

عملکرد محور CD155/TIGIT بسیار شبیه به محور PD-L1/PD-1 است. فرید پاستور می‌گوید، TIGIT روی سلول‌های T بیان می‌شود و به عنوان یک مهارکننده برای سلول‌های T عمل می‌کند. زمانی که یک سلول T مثبت TIGIT با سلولی مواجه می شود که سطوح بالایی از CD155 را بیان می‌کند، اساساً می‌تواند آن سلول T را خاموش کند.

ترکیب دارویی در روند تحقیقاتی این پروژه

سپس محققان تلاش کردند از این دانش برای فعالسازی سلول های T خسته و تحریک آنها برای حمله به سلول های تومور پانکراس استفاده کنند. آنها ترکیباتی از دارو های تجربی که PD-1 و TIGIT را مهار می‌کنند، همراه با نوع دیگری از دارو به نام آنتی‌بادی آگونیست CD40 آزمایش کردند.

آنتی بادی های آگونیست CD40، دارو هایی هستند که سلول های T را فعال کرده و آنها را به سمت تومور ها هدایت می کنند. همچنین برخی از آنها در حال حاضر برای درمان سرطان لوزالمعده در حال ارزیابی بالینی هستند. در آزمایشات بر روی موش ها، تیم MIT دریافت که دارو های ضد PD-1 به تنهایی تأثیر کمی دارند. همچنین یک آنتی بادی آگونیست CD40 همراه با یک مهارکننده PD-1 یا یک مهار کننده TIGIT می تواند رشد تومور را در برخی از حیوانات متوقف کند. اما این آنتی بادی به طور قابل توجهی تومور ها را کوچک نمی کند.

نیم نگاهی به کتاب کد سرطان

دکتر جیسون فانگ در فصل ششم کتاب کد سرطان به شکل جالبی به بررسی ایمنی درمانی میپردازد. چند خطی از این قسمت کتاب در پاراگراف زیر قرار گرفته است:

(( هر عامل تضعیف کننده ی سیستم ایمنی، مثل عفونت HIV یا مواد مخدر، سلول ها را در معرض تبدیل شدن به سلول های سرطانی قرار می دهد. با بالا رفتن سن، سیستم ایمنی ضعیف میشود که توضیح میدهد چرا خطر ابتلا به سرطان با افزایش سن، به شکلی در ارتباط است. اگر سیستم ایمنی به قدر کافی قوی نباشد تا به طور کامل سلول های سرطانی را نابود کند، ما از مرحله ی حذف سرطان به مرحله ی توازن میرسیم.))

اگر میخواهید در رابطه با مرحله توازن و به طور کلی ایمنی درمانی بیشتر بخوانید، کلیک کنید.

نتیجه گیری

زمانی که آن ها آنتی بادی های آگونیست CD40 را با هر دو مهارکننده PD-1 و مهارکننده TIGIT ترکیب کردند، تأثیر چشمگیری پیدا کردند. تومور های پانکراس در حدود نیمی از حیواناتی که این درمان را انجام دادند، کوچک شد. همچنین در 25 درصد از موش ها، تومور ها به طور کامل ناپدید شدند. علاوه بر این، پس از توقف درمان، تومور ها دوباره رشد نکردند. فرید پیستور می‌گوید: «ما از این بابت بسیار هیجان‌زده بودیم.»
اما هیچ یک از این داروها هنوز مورد تایید FDA نیستند. هر کدام از آنها به فاز 2 آزمایشات بالینی رسیده اند. انتظار می رود یک آزمایش بالینی بر روی این ترکیب سه گانه اواخر سال 2021 آغاز شود.

در کنار کارآزمایی بالینی، تیم MIT به بررسی دقیق تومورهای لوزالمعده می پردازد. هدف ازین بررسی مشخص کردن بهترین پاسخ به این ترکیب دارویی جدید است. آنها همچنین مطالعات بیشتری روی حیوانات انجام می دهند تا میزان اثربخشی درمان را فراتر از میزان مشاهده شده، افزایش دهند.
این مطالعه در مجله علمی Cancer Cell منتشر شده است.

منابع

• Materials provided by Massachusetts Institute of Technology. Original written by Anne Trafton. Note: Content may be edited for style and length.
• William A. Freed-Pastor, Laurens J. Lambert, Zackery A. Ely, Nimisha B. Pattada, Arjun Bhutkar, George Eng, Kim L. Mercer, Ana P. Garcia, Lin Lin, William M. Rideout, William L. Hwang, Jason M. Schenkel, Alex M. Jaeger, Roderick T. Bronson, Peter M.K. Westcott, Tyler D. Hether, Prajan Divakar, Jason W. Reeves, Vikram Deshpande, Toni Delorey, Devan Phillips, Omer H. Yilmaz, Aviv Regev, Tyler Jacks. The CD155/TIGIT axis promotes and maintains immune evasion in neoantigen-expressing pancreatic cancer. Cancer Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.ccell.2021.07.007

مترجم: فائزه الیاسی | تولید محتوا و ویراست: مطهره تقیپور

بیشتر بخوانید: درمان جدید سرطان ممکن است باعث فعال شدن دوباره ی سیستم ایمنی شود