محققان گروه شیمی در آزمایشگاه Muir دانشگاه پرینستون، برای اولین بار تجزیه و تحلیل جامعی در ارتباط با تأثیر جهش های هیستونی بر سرطان های انسانی را ارائه دادند. این مطالعه، ویژگی های بیوشیمیایی و سلولی این بستر ها را نشان می‌دهد. طبق گزارشات این مطالعه، جهش های هیستونی که بازسازی نوکلئوزوم را مختل می کند، ممکن است در ایجاد یا پیشرفت طیف وسیعی از سرطان های انسانی نقش داشته باشد.
در ژنوم انسان، DNA در اطراف ساختار های دیسکی شکل متشکل از هشت پروتئین هیستون، پیچیده شده است که در مجموع، یک نوکلئوزوم را تشکیل می دهند. به طور کلی، آزمایشگاه Muir به دنبال درک این است که چگونه کروماتین فرآیند های ژنتیکی را در داخل سلول کنترل می کند و چگونه اختلال در این فرآیند ها ممکن است باعث بیماری شود.
در ماه مارچ 2021 درمجله ی Nature Chemical Biology تحقیق جدیدی با عنوان “جهش های انکوهیستون، بازسازی کروماتین را بهبود می بخشد و سرنوشت سلول ها را تغییر می دهد”، منتشر شد. اعضای آزمایشگاه Allis در دانشگاه راکفلر و آزمایشگاه Muir در انجام این تحقیقات همکاری کردند.
این تحقیق بر اساس مقاله‌ای است که سال گذشته توسط آزمایشگاه های Muir و Allis در Nature منتشر شد.
حالا داستان چیه؟
میشل میچنر، یکی از نویسندگان اصلی مقاله و فوق دکترای آزمایشگاه مویر، می گوید: «ما بر اساس تحقیقات قبلی متوجه شدیم که بسیاری از جهش های مختلف در هیستون ها مرتبط با سرطان های مختلف با درجات مختلف هستند.» مقاله قبلی به نوعی مروری بر محل قرارگیری جهش ها در کروماتین و فرضیه هایی در مورد عملکرد احتمالی آن ها بود. تحقیقات قبلی صرفا تلاشی برای داده کاوی بود.
او افزود: «بنابراین، این مقاله در تلاش برای کشف عملکرد حقیقی این جهش ها از نظر بیوشیمیایی است.»«جهش ها چگونه به سرطان کمک می کنند؟ آیا می توانیم در سطح ساختاری و بیوشیمیایی متوجه شویم که آنها دقیقا چه تاثیری دارند؟»
روش تحقیقاتی این تیم
محققان ابزار های جدیدی برای بررسی “آنکوهیستون ها” تولید کردند. آن ها دو کتابخانه آزمایشگاهی حاوی جهش های هیستونی مرتبط با تحقیقات ایجاد کردند تا اثرات بیولوژیکی آن ها را مشخص کنند. این کتابخانه ها (یکی بیوشیمیایی و دیگری در زمینه ی مخمر) به محققان در پروژه های آینده این امکان را می دهد که فرآیند های بیولوژیکی را سریع تر و کارآمد تر بررسی کنند.
در این تحقیق خاص، محققان جهش های درون هسته ی هیستون ها را بررسی کردند تا امکان و چگونگی تاثیر گذاری جهش ها را دریابند.
جان باگرت، یکی از نویسندگان این مقاله و هم چنین فوق دکترا در آزمایشگاه مویر است. او گفت: «ما جهش هایی را در هسته ی هیستون ها یافتیم (در هر چهار هیستون) و به نظر می رسد که آن ها کار های کاملاً متفاوتی نسبت به جهش های هیستونی شناسایی شده قبلی انجام می دهند. آن ها بر ساختار واقعی خود نوکلئوزوم ها تأثیر می گذارند و به نظر می رسد در برخی موارد آن را بی ثبات می کنند.»
باگرت افزود: «این ها فرآیند های اساسی هستند که افرادی که کروماتین ها را مطالعه می کنند همیشه در مورد آن ها تحقیق می کنند؛ اما پیش از این، ارتباط جهش های کروماتینی با سرطان ها طبق روش جدید بررسی نشده بود. بنابراین، ما فکر می کنیم جهش هایی که بر بازسازی کروماتین تأثیر می گذارند، می توانند ارتباطی با بیماری ها و سرطان ها در انسان داشته باشند.»
«ما جهش‌هایی را در آن موقعیت ها شناسایی کرده ایم که فکر می کنیم مشکلات و اختلالاتی را ایجاد می کنند.»
هم گرایی جهش های چندگانه
سه مکان وسیع در ساختار نوکلئوزومی که جهش ها در آن جا بیشترین تأثیرات را دارند، شناسایی شده اند و عبارتند از: برهمکنش های هیستونی در DNA، یک محل اتصال خاص به نام لکه اسیدی (acidic patch) و یک رابط ساختاری کلیدی در ساختار نوکلئوزومی چین خورده که بر پایداری آن تأثیر می گذارد. جهش های متعدد در این مکان ها هم گرا شده اند و این احتمال را افزایش می دهند که آن ها کانونی برای توسعه بیماری ها هستند.
محققان تاکید کردند که برخی از این جهش ها خیلی زود در چرخه بیماری، خود را نشان می دهند. این که آیا آن ها کمک کننده هستند یا خیر، یکی از مهم ترین سؤالات در تحقیقات سرطان است.
نتیجه ی تحقیقات
میچنر گفت: «ما شاهد این هستیم که برخی از این جهش ها خیلی زود ظاهر می شوند. در چه مرحله ای؟ ما هنوز این را نمی دانیم. اما من بسیار خشنود و هیجان زده هستم که فرآیند کشف این جهش ها را آغاز کردیم. ما چند مکان جدید شناسایی کردیم که فکر می کنم باید در این مورد تحقیقات بیشتری صورت گیرد. هنوز سوالات مکانیکی زیادی راجع به این تحقیقات وجود دارد.»
باگرت گفت که مشتاقانه منتظر است که کتابخانه های آن ها و سایر روش های این تحقیقات، باعث انجام تحقیقات بیوشیمیایی بیشتری در آینده شود. اکنون برای چندین دهه، ما روش هایی قوی برای انجام تحقیقات بیوشیمی و شیمی در سیستم های بیولوژیکی داشته‌ایم. اما این یک نوع رویکرد one-PhD-one-protein می باشد.
اکنون، بسیاری از آزمایشگاه ها به همراه آزمایشگاه ما در تلاش هستند تا راه هایی را بیابند که بتوانیم به همه ی سؤالات یک جا پاسخ دهیم و رویکردی هوشمندانه داشته باشیم.
او گفت: «سرعت همه چیز است. مسائل بیولوژیکی بسیار زیادی وجود دارد و ما نمی‌توانیم همه ی آن ها را انجام دهیم، بنابراین ما فقط باید راه هایی برای انجام سریع آن پیدا کنیم. من فکر می کنم که این آینده زیست شناسی است.»
این تحقیق با کمک مالی مؤسسه ملی بهداشت جان باگرت (GM123659)، میشل میچنر (GM131632) و تام مویر (P01CA196539) پشتیبانی شد.
منبع
- Materials provided by Princeton University. Original written by Wendy Plump. Note: Content may be edited for style and length.
- John D. Bagert, Michelle M. Mitchener, Agata L. Patriotis, Barbara E. Dul, Felix Wojcik, Benjamin A. Nacev, Lijuan Feng, C. David Allis, Tom W. Muir. Oncohistone mutations enhance chromatin remodeling and alter cell fates. Nature Chemical Biology, 2021; DOI: 10.1038/s41589-021-00738-1
مترجم: فائزه الیاسی | تولید محتوا و ویراستار: نفیسه مظفری
بیشتر بخوانید: منشا سلول سرطان مری در کجاست؟
