استفاده از لیزوپتوز برای درمان سرطان دهانه رحم

محققان در مطالعات خود یک مسیر جدید و ناشناخته مرگ سلولی به نام lysoptosis را کشف کردند. آنها با مطالعه بر این فرایند سلولی، با استفاده از لیزوپتوز برای درمان سرطان دهانه رحم راه جدیدی یافتند که در این مقاله، به بررسی آن می‌پردازیم.

حالا داستان چیه؟

درک چگونگی مرگ سلول ها، کلید توسعه درمان های جدید برای بسیاری از بیماری ها است. هدف درمان می تواند ایجاد سلول های سرطانی باشد. یا اینکه سلول های سالم را در مواجهه با بیماری های دیگر مانند عفونت های شدید یا سکته حفظ کنیم. محققان دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن سنت لوییس، در مطالعات جدید خود یک مسیر ناشناخته مرگ سلولی به نام lysoptosis را شناسایی کردند. آن ها در این مطالعات فرایند کشف درمان های جدید برای سرطان رحم را نشان می دهند.

محققان در 2 مطالعه ی جدید، داده های کرم های کروی، موش ها و سلول های انسانی را مورد تجزیه و تحلیل قرار دادند. یافته های آن ها در روز  12 ژانویه در مجله یCommunication Biology منتشر شد.

پروتئین SERPINB3

در خون بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم و انواع تومورهای دیگر پروتئینی به نام  SERPINB3وجود دارد. زمانی که ژنSERPINB3  در سلول های سرطانی دهانه رحم وجود ندارد، سلول های تومور در مواجهه با اشعه به راحتی از بین می روند. مثلا کرم های گرد میکروسکوپی به نام C. elegans، فاقد این ژن هستند و در هنگام مواجهه با تنش های محیطی به راحتی می میرند.

دکتر استفانی مارکوونیا استادیار رشته انکولوژی است. او می گوید: «از قبل می دانستیم که سطوح بالای این پروتئین در خون نشانگر سرطان دهانه رحم و دیگر سرطان ها است. هر چه سطح این پروتئین در خون بیشتر باشد، پیامدهای بدتری به دنبال دارد. ما در این فکر بودیم که آیا این پروتئین ممکن است کاری برای محافظت در برابر سرطان انجام دهد. ممکن است این ژن مانند ژن معادل در کرم C.elegans  که دربرابر فشار های ناشی از استرس از کرم محافظت می کند، عمل کند.»

چگونگی انجام این تحقیقات

مارکووینا با گری سیلورمن، پروفسور هریت بی اسپهرر و رئیس بخش اطفال در این تحقیقات همکاری کرد. هم چنین دکترا و دانشیار اطفال، کلیف جی لوک، نیز در حال مطالعه این مسیر در مدل موش سی. الگانس بود.

لوک گفت: «یک روز مشاهده کردم که کرم‌هایی که ژن معادل آن را نداشتند، در حال مردن هستند. متوجه شدم که کرم‌های گرد را به جای قرار دادن در آب شور، به طور تصادفی در آب معمولی قرار دادم. کرم‌های گرد معمولی کاملاً خوب و سالم بودند، اما کرم‌هایی که فاقد معادل ژن 3SERPINB انسانی بودند، همگی مردند. ما دریافتیم که آب ساده منبع استرس بود. آن کرم ها هم فاقد ژنی بودند که از آن ها در برابر مرگ سلولی ناشی از استرس محافظت کند. سپس به این فکر کردیم که آیا این مرگ سلولی در پستانداران نیز وجود دارد یا خیر. همانند C. elegans، سلول‌های اپیتلیال روده موش در هنگام از دست دادن ژن معادل 3SERPINB انسانی، به استرس حساس تر هستند.

مرگ سلولی و لیزوپتوز

محققان دریافتند در کرم‌ های حلقوی و موش‌ های مورد آزمایش، حالت مرگ سلولی در بخش خاصی از سلول به نام لیزوزوم ایجاد می‌ شود. ژن هایی به نام ژن‌های سرپین از مرگ سلولی ناشی از لیزوزوم (لیزوپتوز) و از مسیر مرگ سلولی محافظت می‌ کنند. محققان کشف کردند که ژن های سرپین در بین گونه‌ ها، از کرم ‌های حلقوی گرفته تا انسان، حفظ می ‌شوند.

سیلورمن، پروفسور بیولوژی سلولی فیزیولوژی و ژنتیک و مدیر اجرایی این تحقیقات است. او می گوید: «مسیر های مرگ سلولی مختلفی وجود دارد و درک مسیر های خاص برای درمان بیماری، لازم و حیاتی است.» لیزوزوم حاوی برخی از قوی ‌ترین آنزیم ‌ها در بدن است. اگر لیزوزوم ‌ها کمی نشت کنند، می‌توانند آسیب‌ های بی ‌اندازه‌ ای به سلول وارد کنند. به همین دلیل، اکثر محققان نقش آن ها را در مرگ سلولی نادیده گرفتند. زیرا تأثیر آن ها فاجعه بار خواهد بود. فرض بر این بود که سلول‌ ها باید چندین سد حفاظتی داشته باشند تا از وقوع این فرآیند جلوگیری شود.»

تاثیر لیزوزوم در مرگ سلولی

سیلورمن گفت: «ما در تحقیقاتمان کشفیات جدیدی داشتیم که بر خلاف اطلاعات قبلی بود. لیزوزوم ها همیشه مقداری تراوش می‌کنند و پروتئین‌هایی مانند 3SERPINB برای خنثی کردن این آنزیم ‌ها در صورت خروج از لیزوزوم وجود دارند. ممکن است در شرایطی مقدار 3SERPINB کم باشد یا وجود نداشته باشد و یا اینکه استرس به اندازه‌ای قوی باشد که باعث نشت لیزوزوم شود. در این صورت سلول‌ها به ‌سرعت می‌ میرند و توسط آنزیم‌ های لیزوزومی تخریب می ‌شوند. در این زمان به نظر می ‌رسد سلول ‌ها تخریب می ‌شوند و محتویات خود را به فضای خارج سلولی می ریزند. درست در جایی که واکنش التهابی شدیدی ایجاد می ‌کند.

بنابراین، لیزوپتوز به معنای یک فرآیند مرگ سلولی فعال و مستقل است که به ‌طور چشمگیری سلول‌ ها را از بین می ‌برد. این فرآیند با آپوپتوز متفاوت است؛ که در آن سلول به آرامی تخریب می شود و بقایای سلولی توسط سلول های مجاور پاک می شوند.

مارکووینا برای مطالعه اثرات ژن 3SERPINB، از فناوری ویرایش ژن CRISPR برای حذف این ژن از سلول ‌های سرطان دهانه رحم استفاده کرد. محققان مشاهده کردند که سلول‌های سرطان دهانه رحم کاشته ‌شده در موش های فاقد ژن محافظ، بیشتر مستعد استرس ناشی از شیمی‌درمانی و پرتودرمانی بودند.

نتایج این تحقیقات

محققان در حال غربالگری داروهایی هستند که برای شناسایی ترکیباتی که ژن 3SERPINB را در سلول‌های سرطان رحم از بین می ‌برند، استفاده می شوند. بنابراین می ‌توان آن ها را با لیزوپتوز در شیمی‌درمانی و پرتودرمانی راحت ‌تر از بین برد.

مارکووینا، بیماران مبتلا به سرطان های زنان را در مرکز سرطان سایتمن در بیمارستان بارنز-یهودی و دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن درمان می کند. او گفت: «به محض این که داروی کاندیدی داشته باشیم، آن را در اسرع وقت وارد آزمایشات بالینی می کنیم.»

کشف درمان های جدید

ممکن است درمان های مفید و متفاوتی که از این نوع مرگ سلولی مخصوصا در عفونت‌های ویروسی یا باکتریایی جلوگیری می‌کند، وجود داشته باشد. لوک گفت: «ما همچنین در حال غربالگری داروها برای درمان هایی هستیم که حفاظت سلولی را که این ژن ایجاد می کند، افزایش می دهد. به عنوان مثال، نوزادان نارس در معرض خطر بالایی برای ابتلا به یک بیماری التهابی ویرانگر به نام انتروکولیت نکروزان هستند. در این بیماری سلول‌های پوشش داخلی روده از بین می ‌روند. در این مورد، ما مشتاق به یافتن راه ‌هایی برای افزایش بیان ژن  3SERPINB برای محافظت در برابر مرگ سلولی در روده هستیم.»

سیلورمن اضافه کرد: «شواهد نشان می‌دهد که لیزوپتوز نحوه مرگ سلول‌ها پس از آسیب شدید است. آسیب شدید شامل حملات قلبی یا سکته مغزی، یا در شرایط شدید التهابی مانند بیماری التهابی روده یا انتروکولیت نکروزان می شود. ما قصد داریم در برخی موارد، لیزوپتوز را برای کمک به کشتن سلول‌های تومور دستکاری کنیم. ما می ‌خواهیم وقتی این فرایند به ‌طور نامناسب و نا به جا تحریک می‌شود، آن را مسدود کنیم. امیدواریم این دانش جدید بتواند به درمان‌ های جدیدی برای بیماری‌ هایی منجر شود که این نوع مرگ سلولی در آن نقش کلیدی دارد.»

نیم نگاهی به کتاب کدسرطان

در کتاب کدسرطان، دکتر جیسون فانگ ضمن نگاهی کامل و گسترده به سرطان از ابتدای کار تا امروز، به بررسی روش های درمانی سرطان همچون ایمنی درمانی، شیمی درمانی، پرتودرمانی و… پرداخته است. اگر علاقه مند به مطالعه ترجمه ی این کتاب جامع هستید، اینجا کلیک کنید.

منبع:

• Materials provided by Washington University School of Medicine. Original written by Julia Evangelou Strait. Note: Content may be edited for style and length.Cliff J. Luke, Stephanie Markovina, Misty Good, Ira E. Wight, Brian J. Thomas, John M. Linneman, Wyatt E. Lanik, Olga Koroleva, Maggie R. Coffman, Mark T. Miedel, Qingqing Gong, Arlise Andress, Marlene Campos Guerrero, Songyan Wang, LiYun Chen, Wandy L. Beatty, Kelsey N. Hausmann, Frances V. White, James A. J. Fitzpatrick, Anthony Orvedahl, Stephen C. Pak, Gary A. Silverman. Lysoptosis is an evolutionarily conserved cell death pathway moderated by intracellular serpins. Communications Biology, 2022; 5 (1) DOI: 10.1038/s42003-021-02953-x

مترجم: مریم حیدری | ویراستار: نفیسه مظفری